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一文汇总 | 子宫内膜癌的分子分型及相关研究进

2019-08-27 13:32

子宫内膜癌每年造成全球约7.6万名女性死亡。子宫内膜癌可分以下组织学亚型:子宫内膜样腺癌、子宫内膜浆液性腺癌和透明细胞癌。组织学分型目前用于指导患者预后和治疗决策,而目前正在评估分子分型的潜在临床应用。本综述总结了子宫内膜癌的总体分子特征,并总结了特定分子特征在早期发现、疾病风险分层以及靶向治疗、免疫治疗中的应用。


分子分型


app凤凰彩票网通过靶向分子研究、全外显子组测序和TCGA的整合基因组分析已揭示了子宫内膜癌(EEC)、浆液性子宫内膜癌(SEC)和子宫癌肉瘤(UCS)的分子分型特征 (表1)。


app凤凰彩票网表1 子宫内膜癌的主要驱动基因突变


早期发现


子宫内膜癌最常见的症状是绝经后阴道出血(PMB)。但这一症状并不是该疾病的特定指标,只有9%的PMB患者会诊断为子宫内膜癌。子宫内膜癌最常见的筛查方法是细胞学检查和阴道超声检查,但缺乏特异性。因此,急需准确的筛查方法以检测早期疾病。


2013年,有研究显示,在常规宫颈癌筛查(Pap检查)中,从采集标本中提取的DNA中检测到了子宫内膜癌相关突变,从而开发了一种PapGene方法,该检测对12个基因的频繁突变区域进行了测序,将来有可能以与人类乳头瘤病毒分析成本相当的成本纳入常规医学检查中。2018年,这项检测更新为“PapSEEK”,该方法检测18个基因的靶向突变区域以及非整倍体,如果检测到突变或异常染色体,则癌症检测为阳性(图1)。


图1 子宫内膜癌患者微创取样方法


风险分层的分子分型


理想情况下子宫内膜癌最好是早发现,但现实是,临床上最具侵袭性的亚型通常在晚期才被诊断出来,而识别具有侵袭性疾病风险的患者是更紧迫的挑战。这推动了子宫内膜癌中可用基因突变的探索,可能最终对患者的风险分层和治疗具有革命性的意义。独立研究小组已经证实了TCGA亚分类的预后意义,并提出了比TCGA的综合分子分析更适合常规临床应用的分类系统(图2)。


图2 子宫内膜癌患者中基于分子分型的风险/治疗分层策略


最初的TransPORTEC模型将高危子宫内膜癌患者分为4个亚组:p53突变、MSI、POLE突变或无特异分子谱(NSMP)。TransPORTEC根据临床病理特征对116例患者进行高危分类时,只有p53突变组(n=39)和NSMP (n=44)组的患者显示真正的高危,与POLE突变组(n=14)和MSI (n=19)组(预后良好)相比,显示出明显更高的远处转移率和更低的5年无复发生存率(图2c)。目前III期PORTEC-4a研究中风险分层用于放疗正在进行前瞻性研究(图2a)。


靶向治疗


目前,子宫内膜癌的靶向治疗仍存在诸多挑战。2017年,在1281名美国医师接受的一项调研中,四分之三的人表示,基于可用突变的靶向治疗,使用第二代测序技术(NGS)指导治疗决策,可改善晚期癌症患者的预后。


晚期子宫内膜癌中针对PI3K通路相关突变或HER2突变的临床研究结果并不乐观,缺乏治疗应答可能部分归因于原发耐药或获得性耐药,值得注意的是,大多数HER2扩增的子宫内膜癌患者中PI3K通路异常,这提示了联合治疗的可能性。临床前研究已有相关报道。


图3 转移性子宫内膜癌中的基因突变功能分组


app凤凰彩票网最近一项研究显示,与卡铂+紫杉醇相比,卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗可改善HER2过表达SEC患者的PFS。另一项研究也报道了曲妥珠单抗在HER2扩增患者中的有效性,1例经多线治疗的患者对曲妥珠单抗产生了持久的完全缓解,而另1例复发患者再加用曲妥珠单抗(原方案是卡铂+紫杉醇)之后也达到完全缓解。这些结果证明根据组织学和/或分子分型可能有助于识别能从靶向治疗中获益的患者。


app凤凰彩票网转移性子宫内膜癌的基因突变包括PI3K信号通路、WNT信号通路、RAS-RAF、转录调控、DNA损伤反应和FBXW7相关基因突变(图3)。另外,复发或转移性EEC表现MSI和/或MMR-D的频率比原发性肿瘤高出约7%。令人鼓舞的是,最近对20例未经治并发生转移的患者进行突变分析,所有转移者都显示了共同的驱动基因突变。


免疫治疗


截至2018年11月,全球共有50多个关于晚期子宫内膜癌免疫治疗的临床研究。免疫治疗已在微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(MMR-D)和/或高浓度肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)显示了很好的疗效。2017年,帕博利珠单抗获FDA批准用于治疗MSI-H或MMR-D癌症患者,这对子宫内膜癌患者来说具有重要意义,原因在于,通过NGS检测发现16%~17%患者存在MMR-D,~ 34%EEC患者为MSI, 48%~100%患者PD-L1或PD-L2 呈阳性,子宫内膜癌的所有分子亚型的TIL较高。免疫治疗已在小部分患者中取得了显著的疗效(表2)。


表2 免疫治疗的部分研究结果


基于16个分子特征的TCGA泛妇科队列研究显示,16.5%的EEC、SEC和UCS患者以白细胞高浸润为特征,这支持免疫治疗可作为一种潜在的治疗选择。进一步推测,32.5%和36.9%的SEC样EEC、SEC和UCS可能对HER2靶向治疗有应答。


参考文献:


Urick ME, Bell DW. Clinical actionability of molecular targets in endometrial cancer. Nat Rev Cancer. 2019 Aug 6. doi: 10.1038/s41568-019-0177app凤凰彩票网-x. [Epub ahead of print]